Гепцинат (Софосбувір) 400 мг 28 таб.,NATCO, Індія

Взаємозамінні препарати з однаковою діючою речовиною:

Гратеціано

Совалді

Харвоні

склад

речовина, що діє : софозбувір;

1 таблетка, покрита оболонкою, містить 400 мг софосбувір;

допоміжні речовини : маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат

оболонка таблетки: спирт полівініловий, титану діоксид, макрогол, тальк.

Лікарська форма

Пігулки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору у формі капсули, покриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «GSI» з одного боку та «7977» – з іншого.

Фармакологічна група

Противірусні засоби прямої дії.

Код ATX J05A X15.

Фармакологічні властивості

Фармакологічні

механізм дії

Софосбувір – пангенотипний інгібітор РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір - нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), який можна ввести в РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, та діє як агент, який обриває ланцюг. У біохімічному аналізі GS-461203 інгібував полімеразну активність рекомбінантів NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значеннями 50% інгібіторної концентрації (IC 50 ) в межах 0,7 - 2,6 мкм. GS-461203 (активний метаболіт софосбувір) не є інгібітором ДНК та РНК-полімерази людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC 50 ) суфосбувір проти повнорозмірних РЕПЛІКОН генотипів 1a, 1b, 2a, 3a і 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 і 0,04 мкм відповідно, EC50 софосбувір проти гібридних РЕПЛІКОН 1b, що кодують NS5B генотипу 2b, 5a або 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкм. Середня ± SD EC 50 софосбувір проти гібридних РЕПЛІКОН, що кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкм для генотипу 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 м0м 0,0 для генотипу 2 (n = 15) та 0,085 ± 0,034 мкм для генотипу 3a (n = 106). У цих аналізах противірусна дія софосбувіру in vitro проти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожа на ту, яка спостерігалася за генотипами 1, 2 і 3.

Наявність 40% сироватки крові людини не вплинула на противірусну дію софосбувір на HCV.

стійкість

Клітинна культура. РЕПЛІКОН HCV зі зниженою чутливістю до софосбувір було обрано в культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов'язана з первинною NS5B заміною S282T у всіх генотипах РЕПЛІКОН аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у РЕПЛІКОН 8 генотипів забезпечив 2-18-кратне зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89-99% порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази з генотипами 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS-461203 порівняно з відповідними дикими типами.

Клінічні дослідження. В об'єднаному аналізі з 991 пацієнта, які приймали софосбувір у фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості вірусологічної неефективності та раннього припинення прийому препарату, вони повинні РНКHCV > 1000 МО/мл. Після початкові послідовності NS5B були доступні для 225 з 226 пацієнтів з даними глибокого секвенування (відсів 1% аналізу) від 221 з цих пацієнтів. Заміну S282T пов'язану зі стійкістю до софосбувіру не було виявлено в жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні або секвенуванні популяції. Заміну S282T у NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отримував монотерапію Совалді у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав <1% HCV S282T на початковій стадії та S282T (> 99%) на четвертому тижні після лікування, що дало 13.5 кратну зміну в EC 50 софозбувір та зменшило можливість вірусної реплікації. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.

Дві заміни NS5B - L159F і V321A було виявлено у повторних зразках, взятих після лікування, за багатьма генотипами 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодних змін фенотипної чутливості до софосбувіру або рибавірину не було виявлено у ізольованих пацієнтів із цими замінами. До того ж, заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням у пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна значимість цих відкриттів невідома.

Вплив вихідних поліморфізмів HCV на результат лікування

Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовності. При оцінці аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат оцінки не було виявлено статистично значущого зв'язку між наявністю варіанта NS5B HCV на початку та після лікування.

перехресна стійкість

Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов'язану зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B - L159F та L320F, пов'язаних зі стійкістю до інших інгібіторів нуклеозиду. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов'язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії, наприклад, ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.

Фармакокінетика

Софосбувір - нуклеотидна депо-форма, яка бере активну участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується у гепатоцитах і не виявляється у плазмі. Головний (>90%) метаболіт GS-331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.

абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та основного циркулюючого метаболіту GS-331007 оцінювалися у здорових дорослих пацієнтів та пацієнтів з хронічним гепатитом C. Після прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрацію у плазмі було виявлено через ~ 0,5-2 години після прийому. . Найбільшу концентрацію GS-331007 у плазмі було виявлено через 2-4 години після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції у пацієнтів з генотипами 1-6 інфекція HCV (n=986), стаціонарна AUC 0-24 для софосбувіру та GS-331007 була 1010 нг•ч/мл та 7200 нг•ч/мл відповідно. Щодо здорових пацієнтів (n = 284), то софосбувір та GS-331007 AUC 0-24 були на 57% вищими і на 39% нижчими відповідно до пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі. Згідно з умовами дієти, прийом однієї дози софосбувір зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею уповільнив швидкість всмоктування софозбувір. Об'єм всмоктування софозбувір був збільшений приблизно в 1,8 рази з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS-331007 не змінилася при їді з високим вмістом жирів.

поширення

Софосбувір не є